Początki Wielkopolskiego Muzeum Wojskowego związane są z wydarzeniami Powstania Wielkopolskiego 1918-1919. Zadanie utworzenia muzeum historyczno-wojskowego i gromadzenia w nim pamiątek historyczno-wojskowych powierzył Sekcji Naukowej Dowództwa Głównego generał piechoty Józef Dowbor-Muśnicki głównodowodzący Siłami zbrojnymi w b. zaborze pruskim.
Sekcja przejęła w marcu 1919 r. zbiory tworzonego od 1916 r. Muzeum Hindenburga, które miało upamiętniać sukcesy oręża niemieckiego w I wojnie światowej. Mieściły się w tymczasowej lokalizacji w oficynie kamienicy przy Wilhelmstrasse 7 (dzisiaj al. Marcinkowskiego 7).
Otwarcie Muzeum Wojskowego przez Naczelnika Państwa i Naczelnego Wodza Józefa Piłsudskiego w dniu 27 października 1919 r. było jednym z ważnych punktów programu trzydniowych uroczystości złączenia Wielkopolski z innymi ziemiami odrodzonego państwa polskiego.
Publiczności muzeum udostępniono jednak dopiero w grudniu 1920 r. Trudne warunki lokalowe i stały wzrost liczby eksponatów spowodował przeniesienie ich do Domu Żołnierza Polskiego na terenie koszar 58 Pułku Piechoty Wielkopolskiej przy ul. Grunwaldzkiej w Poznaniu.
Własną siedzibę otrzymało na początku 1923 r. decyzją ówczesnego Dowódcy Okręgu Korpusu nr VII w Poznaniu generała dywizji Kazimierza Raszewskiego w jednym z budynków Centralnej Składnicy Artyleryjskiego przy ul. Artyleryjskiej 1, przy skrzyżowaniu z ul. Franciszka Ratajczaka. Otwarcie pierwszej ekspozycji na piętrze budynku nastąpiło już 22 kwietnia 1923 r. Dokonał go gen. K. Raszewski, a poświęcił Prymas Polski kardynał Edmund Dalbor. Dyrektorem muzeum był wówczas urzędnik wojskowy VIII rangi Antoni Liske.
Otwarcie kolejnej części, tzw. ekspozycji polowej uzbrojenia i sprzętu wojskowego na parterze budynku, nastąpiło w grudniu 1923 r., w piątą rocznicę wybuchu Powstania Wielkopolskiego 1918-1919.
Zmiany ekspozycji, zwłaszcza na piętrze, nastąpiły po objęciu funkcji dyrektora muzeum przez wybitnego poznańskiego rzeźbiarza Władysława Marcinkowskiego na początku 1926 r. Na piętrze drugim rozpoczęto organizowanie wystaw czasowych. Nawiązano współpracę z Muzeum Wielkopolskim, w 1926 r. przejęto militaria ze zbiorów Poznańskiego Towarzystwa Przyjaciół Nauk. Podjęto działalność wydawniczą.
Do 1939 roku Wielkopolskie Muzeum Wojskowe było miejscem edukacji żołnierzy Wojska Polskiego, celem wycieczek osób cywilnych i odwiedzin indywidualnych. Było jednym z dwóch muzeów historyczno-wojskowych okresu międzywojennego (obok Muzeum Wojska w Warszawie, powołanego do życia 22 kwietnia 1920 r.).
W związku z zagrożeniem działaniami wojennymi ewakuacja najcenniejszych eksponatów nastąpiła 1 września 1939 r. Ponieważ muzeum zostało zlikwidowane przez okupacyjne władze niemieckie, część eksponatów przewieziono do muzeów w Berlinie, Lipsku, Norymberdze i Wiedniu. Pozostałe, zwłaszcza te, które związane były z wojskowością polską, zostały zniszczone.
Próby odtworzenia muzeum podejmowane w powojennej rzeczywistości okazały się nieskuteczne. Kolejną inicjatywę w tym zakresie podjął artysta malarz Stefan Pajączkowski, który w grudniu 1956 r. wystąpił z inicjatywą odtworzenia muzeum wojskowego. Zyskał przychylność ówczesnej dyrekcji Muzeum Narodowego w Poznaniu, z czasem centralnych władz cywilnych i wojskowych.
Do przedwojennego budynku nie wróciło. W związku z tym decyzją Prezydium Rady Narodowej Miasta Poznania pozyskano w lipcu 1962 r. nowoczesny budynek pośrodku Starego Rynku w Poznaniu. Pierwszą ekspozycję zorganizowano w oparciu o zbiór militariów własnych Muzeum Narodowego w Poznaniu i depozyt Muzeum Wojska Polskiego w Warszawie.
Uroczystego otwarcia dokonał w dniu 22 lutego 1963 r. ówczesny Dowódca Lotnictwa Operacyjnego generał brygady pilot Jan Raczkowski w obecności Dyrektora Muzeum Narodowego w Poznaniu prof. dr. Zdzisława Kępińskiego oraz przedstawicieli władz cywilnych i wojskowych. Nowa placówkę otwarto pod nazwą Muzeum Wojska, później nazywano ją Muzeum Broni a zarządzeniem Ministra Kultury i Sztuki z dnia 16 lipca 1966 r. zatwierdzono je jako Oddział Muzeum Narodowego w Poznaniu i przywrócono historyczną nazwę – Wielkopolskie Muzeum Wojskowe.
Obok ekspozycji stałej muzeum organizowane były i są wystawy czasowe w pierwszej części parteru budynku, a okolicznościowe pokazy w holu. Od momentu odtworzenia, do 1973 r. placówką kierował Stefan Pajączkowski, po nim funkcję przejął Tadeusz Jeziorowski, a od 2012 do 2022 ich pracę kontynuował Jarosław Łuczak; obecnym kierownikiem jest Leszek Rościszewski.
W powojennym okresie działalności odtworzonego muzeum zgromadzono kilkadziesiąt tysięcy eksponatów pozyskanych w głównej części od byłych żołnierzy, ich rodzin i kolekcjonerów. Kontynuowana jest działalność wystawiennicza, prowadzona działalność naukowa i wydawnicza, szeroka jest też oferta edukacyjna.
